La historia de la Orden de los Caballeros Hospitalarios de San Juan, se remonta al año 1084, cuando nace con fines benéficos fundando hospitales en su ciudad de origen en Jerusalén junto a la Iglesia del Santo Sepulcro, y extendiéndose a Palestina, Siria y Europa. La Orden empieza a cambiar su finalidad hasta convertirse en una fuerza militar, en continua lucha contra el islam. Una vez perdido el control de Jerusalén por parte de los cristianos ante Saladino, la orden tiene que cambiar su sede con el transcurso de los años pasando de Rodas donde se establecieron en 1310 hasta acabar en Malta en 1530 cuando Carlos I les cede la isla para fijar allí su sede. Así la Orden empieza a tomar el nombre de Orden de Malta, continuando su lucha religiosa en el mar.
Durante algún tiempo, la Orden hizo planes para reconquistar Rodas, pero pronto se acomodaron a Malta, aprovechando su situación estratégica atacando con éxito las naves turcas, sobre todo cuando, desde 1540, los corsarios berberiscos empezaron a operar en aguas del Mediterráneo occidental, atacando con frecuencia las tierras cristianas, como las Islas Baleares, tierra que dio Grandes Maestres de la orden, y de donde procedían muchos caballeros.
El corsario Turgut Reis, también conocido como Dragut, estaba empezando a convertirse en una amenaza para los cristianos, y tras su ataque a Pollensa en 1550, reunió a 10 mil hombres para atacar Malta en 1551. Después de estas incursiones, la Orden refuerza el Fuerte de San Ángel, y construye dos fuertes nuevos en poco más de 6 meses, el de San Miguel, y el Fuerte de San Telmo. La continua amenaza de Dragut, lleva a Felipe II a organizar una expedición naval, a la que se unió la Orden, comenzando una escalada bélica entre españoles y otomanos por el control del Mediterráneo. La expedición española de 1560 concluye en una importante derrota de la Armada Española en la batalla de Djerba. Los otomanos cometieron entonces un gran error estratégico al no intentar aprovechar su victoria para atacar Malta, teniendo a la flota española diezmada. Este error permite rehacerse a la flota española y reforzarse a los caballeros de la Orden.
Mientras tanto, la Orden bajo el mando de Jean Parisot de Valette, sigue atacando navíos no cristianos llegando a apresar a unos 3000 esclavos musulmanes o judíos. Así, a mediados de 1564, la Orden captura varios personajes importantes como el gobernador de El Cairo, el de Alejandría y la antigua tutora de la hermana de Solimán el Magnífico. Esto da a los otomanos una excusa para organizar una expedición con el fin de detener los continuos ataques de la Orden.